乾隆四十四年（1779年），29岁，八月，御前大臣上学习行走。
乾隆四十五年（1780年），30岁，正月，赴云南查按察使海宁控告总督李侍尧案，回京的路上，升户部尚书，旋命在议政大臣上行走；五月，实授御前大臣，补镶蓝旗满洲都统，其长子被赐名丰绅殷德，指为十公主之额驸；六月，授正白旗领侍卫内大臣；十月，任四库馆正总裁，兼办理理藩院尚书事。
乾隆四十六年（1781年），31岁，四月，以钦差大臣身份前往甘肃平乱；十一月，兼署兵部尚书；十二月，管理户部三库。
乾隆四十七年（1782年），32岁，二月，以军机大臣审办甘肃镇迪道巴彦岱，受贿徇隐事，降三级留任；八月，加太子太保衔；十月，任经筵讲官。
乾隆四十八年（1783年），33岁，六月，赏戴双眼花翎；十月，任国史馆正总裁；十一月，任文渊阁提举阁事。
乾隆四十九年（1784年），34岁，三月，调补正白旗满洲都统；四月，任清字经馆总裁；七月，再予轻车都尉世职，旋调吏部尚书，协办大学士，兼管户部；九月，因平回乱功议叙，封一等男。
乾隆五十一年（1786年），36岁，闰七月，授文华殿大学士，仍兼管吏部户部事；九月，因徇私被降二级留任。
乾隆五十三年（1788年），38岁，二月，封三等忠襄伯，并赏用紫韁。
乾隆五十四年（1789年），39岁，四月，任殿试读卷官；五月，任教习庶吉士。
乾隆五十五年（1790年），40岁，正月，加恩赏给黄带。
乾隆五十六年（1791年），41岁，四月，作为管库大臣因护军海旺等盗窃库银案，有失察之责，交部议处，降一级抵消。
乾隆五十七年（1792年），42岁，九月，廓尔喀乱平，因军功加三级；十月，兼翰林院掌院学士，任日讲起居注官。
乾隆五十八年（1793年），43岁，任教习庶吉士，兼管太医院及御药房事务。
乾隆五十九年（1794年），44岁，二月，库内吉林人参数量稀少，和珅瞻顾迁延，未即拟旨，降二级留任。
乾隆六十年（1795年），45岁，四月，任殿试读卷官；五月，任教习庶吉士；九月，刑部理藩院于蒙古台吉图巴扎布凶残一案未先具奏，和珅以管理理藩院又军机书旨，始终加以庇护，降三级留任。
嘉庆元年（1796年），46岁，正月，调正黄旗领侍卫内大臣；六月，调镶黄旗满洲都统。
嘉庆二年（1797年），47岁，兼理刑部，退去户部事，旋以军需报销，仍兼理户部。
嘉庆三年（1798年），48岁，晋公爵。
嘉庆四年（1799年），49岁，被科道诸臣参奏，以“二十大罪”被赐自尽。