黄巢军已转战各地多年，这次占领广州，“欲据南海之地，永为巢穴“，作为反抗唐朝统治的根据地。但在这一年，从春至夏，疫病大为流行，不少义军将士染上了疫病，“死者十三四“，部下又多“劝请北归，以图大利“。黄巢见在广州难以持久，于是决定杀回中原地区。同年十月，黄巢率军离开广州，向西北进发，攻取了桂州（今广西桂林）。恰遇湘江水暴涨，义军便乘数十只大木筏顺流而下，经永州（今湖南零陵）、衡州（今湖南衡阳），攻占了潭州（今湖南长沙）。之后，尚让乘胜进攻江陵，号称50万。
荆南节度使王铎见义军声势浩大，诸道兵又未赶到，以为江陵兵少难以固守，便退守襄阳。尚让攻克了江陵后即与黄巢合兵进攻襄阳，但在荆门中了埋伏，被官军击败，损失甚大。黄巢收集余众，稍加休整，遂渡过长江进攻鄂州（今湖北武汉），攻破了外城。之后，又转而进攻饶、信、池、宣、歙、杭等15州。这时黄巢军又得以发展，“众至二十万“。
黄巢在江浙一带的胜利进军再次震撼了唐廷，唐僖宗一面任命淮南节度使高骈为诸道行营都统，命他迅速进攻义军，同时征调昭义、感化、义武诸道兵南下，与高骈协力作战。广明元年（880年）三月，高骈遣其将张璘渡江南下，黄巢军连战失利，退守饶州（今江西波阳）。张璘又乘胜进军，五月，黄巢又退守信州（今江西上饶）。这时北方诸道军已兵临淮南，张璘又率兵追击甚急，而信州又恰遇疫病流行，义军士卒多死，元气大伤。
在义军处境十分危急的时刻，黄巢巧施缓兵之计：一方面用重金贿赂张璘，使其减慢进军；另一方面又致书高骈，表示“投降“。高骈中了黄巢圈套，以为大功告成，遂上奏朝廷，声称义军“不日当平，不烦诸道兵，请悉遣归“。当黄巢获悉诸道兵已经北渡淮河，散归其镇，而且义军也恢复了作战能力，即抓住时机，一举杀死张璘，大败淮南兵，并乘胜攻占了睦州（今浙江建德）、婺州（今浙江金华）。
同年七月，黄巢率军从采石（今安徽马鞍山西南）北渡长江，进围天长、六合等县，义军一时兵势甚盛。这时，高骈见诸道兵已经北归，张璘又战死，“自度力不能制，畏怯不敢出兵，但命诸将严备，自保而已“，同时又向朝廷上表告急，奏称义军60万，距扬州已不足50里，之后“遂称风痹，不复出战“。
唐廷本对高骈寄以厚望，这时见高骈告急，顿时慌了手脚，急忙诏命河南调动各道兵驻守溵水（今河南商水西南），以阻止黄巢军北进。九月，义军击败泗州（今江苏盱眙）官军，又遇溵水官军内讧，各自散归本镇，于是义军全部渡过淮河。黄巢自称“率土大将军“，队伍“自淮以北整众而行，不剽财货，惟驱丁壮为兵耳“。义军攻陷申州（今河南信阳）之后，长驱进入颍、宋、徐、兖等州，所到之处，官吏四处逃散。